رگزایی یا آنژیوژنز یک فرایند فیزیولوژیکی است که در آن رگهای جدید به واسطه رگهای موجود در بدن، رشد میکنند. این فرایند برای ادامه زندگی، رشد و بهبود نقش اساسی را بازی میکند، مثلاً در ترمیم زخمها نقش اساسی دارند. با این حال، مبنای تغییر شکل تومورها از حالت خفته به بدخیم به واسطه همین فرایند است. رگزایی در تومورها، سلولهای توموری جمعیتی از سلولهای میزبان صورت میپذیرد که تنظیم تکثیر خود را از دست داده و به میزان نامحدود تکثیر میشوند. بافت توموری مواد تغذیهای و اکسیژن را از طریق انتشار ساده تا محدوده ۱ تا ۲ میلیمتر میتواند جذب کند و از این اندازه به بعد نیازمند ایجاد رگهای تغذیهکننده جدید است. در واقع، رشد و متاستاز تومورها به ایجاد رگهای جدید و رفع نیازهای تغذیهای تومور بستگی دارد. به مدت ۳۰ سال تصور بر این بود که رگزایی توموری فقط از طریق روش جوانهزنی sprouting angiogenesis از عروق موجود، ایجاد میگردد. درحالیکه اخیراً مکانیسمهای عروق زایی دیگری نیز در تومورها شناسایی شدهاست. یکی از این روشها، رگ زایی تقلیدی vasculogenic mimicry (VM) است، فرایندی که طی آن سلولهای توموری رفتار سلولهای اندوتلیال را تقلید کرده و ساختارهای کانال مانند، شبیه رگ را ایجاد میکنند. در این مقاله به توضیح دقیقتر در مورد این روش و سایر روشهای رگزایی خواهیم پرداخت.
آنژیوژنز چیست؟
آنژیوژنز فرایندی است که مویرگهای جدید را از رگهای خونی موجود در بدن شما تشکیل میدهد. آنژیوژنز به بدن شما کمک میکند تا از زخم ها بهبود یابد و عملکردهای حیاتی دیگری را انجام دهد. این روند قبل از تولد شما آغاز می شود و در طول زندگی ادامه مییابد.
مویرگها رگهای خونی ریز و درشتی هستند که کارهای مهمی در بدن شما انجام می دهند. آنها خون ، مواد مغذی و اکسیژن را به اندامها و بافتهای شما تغذیه میکنند. اگر برخی از بافتها اکسیژن کافی (هیپوکسی) دریافت نکنند ، سلولهای موجود در ناحیه آسیب دیده سیگنالهای شیمیایی را ارسال میکنند که باعث شروع آنژیوژنز میشود. در پاسخ، سلولهایی که رگهای خونی شما را تولید میکنند (به نام سلولهای اندوتلیال) خود را به روشهایی ترتیب میدهند که باعث میشود مویرگهای جدید توسعه یابد.
تشکیل عروق در بافت توموری
در طول رشد یک تومور بدخیم، اختلال در تنظیم رگزایی منجر به تشکیل یک شبکه عروقی از مویرگهای مرتبط با تومور میشود که بقا و تکثیر سلولهای تومور را تقویت میکند.
رگ زایی در تومور
سیستم گردش خون در رساندن مواد مغذی و مواد شیمیایی به بافتها، حذف مواد زائد و حفظ هموستاز حیاتی است. سیستم عروقی که از آئورت، شریانها، مویرگها و وریدها تشکیل شده است، خون را در سراسر بدن حمل میکند. شریانها خون را از قلب دور می کنند و خون اکسیژندار را به بافتها میرسانند. شبکههای مویرگی دیوارههای نازکی دارند که به تبادل گاز بین خون و بافتها کمک میکند. اکسیژن در بافتها آزاد میشود و دیاکسید کربن توسط خون جذب میشود و از طریق سیاهرگها به قلب باز میگردد. مهاجرت سلولهای ایمنی به بافتها توسط ونولهای پس از مویرگی تسهیل میشود. دیواره مویرگی از یک لایه سلولهای اندوتلیال تشکیل شده است که توسط یک غشای پایه احاطه شده و توسط پریسیتها پشتیبانی میشود. رگزایی معمولا از مویرگها شروع میشود و نقش مهمی در رشد، نگهداری و متاستاز تومور ایفا میکند. تشکیل رگهای خونی در تومورها میتواند از طریق چندین فرآیند سلولی القا شود. رگزایی یا آنژیوژنز فرایندی فیزیولوژیکی است که در آن رگهای جدید از رگهای موجود رشد میکنند. در بیماریهایی مانند تومور، رگزایی به دلیل نیاز تومور به تامین مواد غذایی و اکسیژن بیشتر از حد نرمال اتفاق میافتد. در واقع، رگزایی در تومورها سلولهای توموری جمعیتی از سلولهای میزباناند که تنظیم تکثیر خود را از دست داده و به میزان نامحدود تکثیر میشوند. با مهار رگزایی، تومورها نمیتوانند به میزان نامحدود تکثیر شوند و درمان سرطان میسر میشود.
روش های رگ زایی در تومور
در شکل بالا انواع روشهای رگزایی در تومور نمایش داده شده است و ما در ادامه به توضیح این موارد به صورت کاملتر میپردازیم:
1. آنژیوژنز جوانه زنی و درهم زایی (Sprouting Angiogenesis)
رگزایی جوانهزنی رشد عروق مویرگی جدید از عروق قبلی است. این رگهای خونی بافتها و اندامهای در حال گسترش را با اکسیژن و مواد مغذی تامین میکنند و ضایعات متابولیک را حذف میکنند. دو نوع اصلی رگ زایی وجود دارد:
- جوانهزایی رگزایی: زمانی است که جوانههای سلولهای اندوتلیال از رگ خونی شما بیرون میآیند. آنها به سمت یک محرک شیمیایی مانند فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) رشد میکنند. این جوانهها به رگهای خونی تبدیل میشوند که میتوانند به مناطقی از بافت شما برسند که خون دیگری ندارند.
- شکافتن (آنژیوژنز انواژگانیک یا بدون جوانهزدن): این زمانی است که یک مویرگ بدون جوانه زدن تشکیل میشود. در عوض، یک رگ خونی به دو قسمت تقسیم میشود تا مویرگ جدید را تشکیل دهد. سلولهای اندوتلیال به جای جوانه زدن به سمت بیرون، به سمت دهانه رگ خونی (لومن) حرکت کرده و ستونهایی را تشکیل میدهند. این ستونها منجر به رشد شاخههای مویرگی جدید میشود.
2. رگ زایی کوآپشن عروقی (Vascular Co-Option)
کواپشن عروقی در محلهای اولیه و ثانویه (متاستاتیک) شرح داده شده است. کوآپشن عروقی به عنوان فرآیندی تعریف میشود که در آن سلولهای تومور با عروق از قبل موجود بافت طبیعی که در آن رشد میکنند تعامل می کنند و از آن بهرهبرداری میکنند. کوآپشن عروقی فرآیندی است که در آن سلولهای تومور با عروق از قبل موجود بافت طبیعی که در آن رشد میکنند تعامل دارند و از آن بهرهبرداری میکنند. این فرآیند جایگزینی برای رشد رگهای خونی جدید یا رگزایی است و توسط طیف وسیعی از انواع تومورهای انسانی که در بافتهای متعدد رشد میکنند، پذیرفته میشود. مشخصه آن این است که سلولهای سرطانی نفوذ کرده و بافتهای طبیعی را اشغال میکنند تا از عروق از قبل موجود بهره برداری کنند. سلولهای سرطانی خود کانالهایی را تشکیل میدهند که میتوانند جریان خون را فراهم کنند (به اصطلاح تقلید عروق زا). هماختیاری عروقی، در طیف وسیعی از انواع مختلف تومور، هم در سرطانهای اولیه و هم در بیماری متاستاتیک، مشاهده شده است. این یک مکانیسم عروقی شدن تومور است که در آن سلولهای سرطانی به جای ایجاد رگهای خونی جدید از رگهای خونی از قبل موجود استفاده میکنند.
3. رگ زایی انواژیناسیون عروقی (Vascular Intussusception)
انواژیناسیون شکلی از بازسازی و رشد عروقی است که شامل شکافتن عروق با گسترش فرآیندهای سلولی ایجاد شده توسط سلولهای دیواری اندوتلیال و عروقی در لومن عروق است. انواژیناسیون اصطلاحی است برای تشکیل رگ خونی جدید با جدا شدن رگهای موجود. رگ زایی در چند مرحله رخ میدهد. انواژیناسیون عروقی فرآیندی است که در آن سلولهای تومور با عروق از قبل موجود بافت طبیعی که در آن رشد میکنند، تعامل دارند و از آن بهرهبرداری میکنند. این فرآیند جایگزینی برای رشد رگهای خونی جدید یا رگزایی است و توسط طیف وسیعی از انواع تومورهای انسانی که در بافتهای متعدد رشد میکنند، پذیرفته میشود. مشخصه آن این است که سلولهای سرطانی نفوذ کرده و بافتهای طبیعی را اشغال میکنند تا از عروق از قبل موجود بهره برداری کنند. در این نوع تشکیل عروق، دیواره مویرگی به سمت لومن امتداد مییابد تا یک رگ را به دو قسمت تقسیم کند. چهار مرحله از آنژیوژنز انواژگانیک وجود دارد. اول، دو دیواره مویرگی متضاد یک منطقه تماس ایجاد میکنند. دوم، اتصالات سلولهای اندوتلیال دوباره سازماندهی میشوند و لایه دوگانه رگ سوراخ میشود تا عوامل رشد و سلولها به داخل لومن نفوذ کنند. سوم، هستهای بین دو رگ جدید در ناحیه تماس تشکیل میشود که با پری سیتها و میوفیبروبلاستها پر شده است. این سلولها شروع به گذاشتن الیاف کلاژن در هسته میکنند تا یک ماتریکس خارج سلولی برای رشد لومن رگ فراهم کنند. در نهایت، هسته بدون هیچ تغییری در ساختار اصلی شکل میگیرد.
4. رگ زایی تقلیدی (Vasculogenic Mimicry)
اصطلاح تقلید عروقی تشکیل کانالهای رسانای مایع را توسط سلولهای تومور بسیار تهاجمی و ژنتیکی نامنظم توصیف میکند. تقلید عروقی (VM) یک استراتژی است که توسط تومورها برای اطمینان از رساندن خون کافی به سلولهای آن از طریق ایجاد عروق جدید تومور استفاده میشود. این فرآیند شبیه به رگزایی تومور است، با این حال تقلید عروقی منحصر به فرد است، این فرآیند مستقل از سلولهای اندوتلیال رخ میدهد. عروق توسط سلولهای سرطانی توسعه مییابند که تحت شرایط استرس مانند هیپوکسی، ویژگیهای مشابه سلولهای بنیادی را نشان میدهند و قادر به تمایز برای تقلید از عملکرد سلولهای اندوتلیال و تشکیل ساختارهای عروق مانند هستند. توانایی تومورها برای توسعه و مهار عروق مجاور یکی از علائم بارز توسعه بیماری سرطان در نظر گرفته میشود و تصور میشود که ارتباط نزدیکی با تهاجم و متاستاز تومور دارد. تقلید عروقی عمدتاً در سرطانهای تهاجمی و متاستاتیک مشاهده شده است و با ویژگیهای منفی تومور مانند افزایش متاستاز، افزایش تهاجم بافتی و نتایج کلی ضعیف برای بقای بیمار همراه است. تقلید عروقی به دلیل توانایی آن در عملکرد در حضور عوامل درمانی ضد رگزایی، یک مشکل جدی برای استراتژیهای درمانی فعلی ایجاد می کند. در واقع، چنین درمانهایی در واقع باعث ایجاد VM در تومورها میشوند و باعث ایجاد تومورهای تهاجمیتر و دشوارتر برای درمان میشوند.
5. رگ زایی واسکولوژنز مشتق از مغز استخوان (Bone Marrow-Derived Vasculogenesis)
واسکولوژنز مشتق از مغز استخوان فرآیند تشکیل عروق خونی جدید توسط سلولهای پیش ساز اندوتلیال مشتق از مغز استخوان (EPCs) است. از طریق جذب درجا، تکثیر و توبولیزاسیون سلولهای مشتق شده از مغز استخوان در گردش رخ میدهد.
6. واسکولوژنز مشتق از سلولهای بنیادی سرطانی (Cancer Stem-Like Cell Derived Vasculogenesis)
واسکولوژنز مشتق از سلولهای بنیادی سرطانی فرآیند تشکیل عروق خونی جدید توسط سلولهای بنیادی سرطانی (CSCs) است. سلولهای تومور مانند در سرطان سینه، که سلولهای ALDH1+ هستند، در تقلید عروقی و تشکیل رگ موزاییکی نقش دارند.
7. رگزایی مبتنی بر سلولهای میلوئیدی (Myeloid Cell-Driven Angiogenesis)
رگزایی مبتنی بر سلولهای میلوئیدی فرآیندی است که در آن سلولهای میلوئیدی تشکیل رگهای خونی جدید را تحریک میکنند.
آنژیوژنز در مقابل واسکولوژنز:
آنژیوژنز مسئول بازسازی و گسترش این شبکه است. در حالی که واسکولوژنز به تمایز و رشد درجا عروق خونی از همانژیوبلاستهای مشتق از مزودرم اشاره دارد، رگزایی شامل دو مکانیسم مختلف است: جوانه زدن اندوتلیال و رشد میکروواسکولار درهم روده (IMG).
درمانهای ضد رگزایی و اهمیت آن
آنژیوژنز به معنای رشد عروق خونی جدید است. بنابراین داروهای ضد رگزایی درمانهایی هستند که تومورها را از رشد رگهای خونی خود باز میدارند. اگر دارو بتواند مانع از رشد عروق خونی سرطان شود، ممکن است رشد سرطان را کند کند یا تومور را کوچک کند. انواع درمانهای ضد رگزایی به شرح زیر هستند:
- داروهایی که فاکتور رشد عروق خونی را مسدود میکنند.
- داروهایی که سیگنال دهی را در سلول مسدود میکنند.
- داروهایی که بر سیگنالهای بین سلولها تأثیر میگذارند.
تغییر وضعیت تومور به سمت فنوتیپ متاستازی و اهمیت رگزایی در این مرحله
فنوتیپ متاستاز اصطلاحی است که برای توصیف توانایی سلولهای سرطانی برای انتشار از محل اصلی خود به سایر قسمتهای بدن استفاده میشود. در واقع، رگزایی مشخصه سرطان است. فقدان رگزایی، داروهایی که به عنوان مهارکنندههای رگزایی شناخته میشوند، اکنون برای چندین نوع سرطان استفاده میشوند.
فاکتورهای دخیل در رگ زایی و گسترش متاستاز تومور
آنژیوژنز تومور یک فرآیند پیچیده است که شامل تعامل بین سلولهای سرطانی و ریز محیط اطراف است. ریز محیط تومور از سلولهای تومور، سلولهای اطراف و سیتوکینهای ترشح شده تشکیل شده است که محیطی مساعد برای رشد و بقای تومورها فراهم میکند. بیان بالای فاکتورهای رگزایی و سیتوکینهای التهابی در ریزمحیط تومور، و همچنین هیپوکسی، به عنوان دلایل اثربخشی درمانی ضعیف داروهای ضد رگزایی فعلی فرض میشود. ترکیبی از داروهای ضد رگزایی و داروهای التهابی ضد تومور یا مهارکنندههای هیپوکسی ممکن است نتیجه درمانی را بهبود بخشد.
علاوه بر آنژیوژنز، عوامل دیگری که در گسترش متاستاز تومور نقش دارند عبارتند از: لنف آنژیوژنز، هیپوکسی تومور، فشار مایع بینابینی و متاستاز به غدد لنفاوی منطقهای. این عوامل بر تحرک و گسترش سلولهای تومور تأثیر میگذارد و در نهایت بر نتایج بالینی تأثیر میگذارد.
عملکرد رگزایی در سرطان
آنژیوژنز نقش مهمی در رشد سرطان ایفا میکند زیرا تومورهای جامد اگر بخواهند بیش از چند میلی متر در اندازه رشد کنند نیاز به خون دارند. تومورها در واقع میتوانند با ارسال سیگنالهای شیمیایی که رگزایی را تحریک میکنند، این منبع خون را تشکیل دهند. سلولهای سرطانی برای به دست آوردن توانایی رشد و تهاجم، اغلب به سطوح بالایی از رگ زایی را نیاز دارند که رگزایی تومور را تحریک میکند و عروق تومور را بازسازی میکند.
مهارکنندههای رگزایی
مهارکنندههای آنژیوژنز عوامل منحصر به فردی برای مبارزه با سرطان هستند، زیرا آنها رشد رگهای خونی را که از رشد تومور حمایت میکنند، جلوگیری میکنند تا اینکه خود سلولهای تومور را مسدود کنند. رگزایی توسط هر دو مولکول فعال کننده و بازدارنده تنظیم میشود. بیش از دهها پروتئین مختلف به عنوان فعال کنندهها و مهار کنندههای رگزایی شناسایی شده اند. سطوح بیان عوامل رگزایی منعکس کننده تهاجمی بودن سلولهای تومور است.
رگزایی خوب است یا بد؟
رگزایی یک فرآیند مفید و مهم است که از بهبود زخم پشتیبانی میکند و خون غنی از اکسیژن را به اندامها و بافتهای شما میرساند. اما در افراد مبتلا به سرطان، رگزایی با تغذیه تومورها با اکسیژن و مواد مغذی از رشد و گسترش تومور حمایت میکند. تحریک رگزایی میتواند در بیماری ایسکمیک قلب، بیماری شریانی محیطی و بهبود زخم، درمان کننده باشد. کاهش یا مهار آنژیوژنز میتواند در سرطان، بیماری های چشمی، آرتریت روماتوئید و سایر بیماریها درمانی باشد.
فعالیت ورزشی و آنژیوژنز
ورزش همچنین مؤثرترین درمان غیرجراحی برای افزایش آنژیوژنز عضلانی و بهبود علائم ایسکمی در بیماری شریان محیطی است. ماهیچه های اسکلتی یکی از پلاستیکیترین بافتهای بدن هستند. تمرین مکرر باعث سازگاریهای عضلانی متعددی میشود که منجر به رگ زایی میشود. برعکس، کم تحرکی و برخی بیماریهای مزمن باعث از بین رفتن مویرگهای عضلانی میشود.
مزایای آنژیوژنز در فعالیت ورزشی
رگزایی عضلات ناشی از ورزش یک سازگاری فیزیولوژیکی شناخته شده است که در پاسخ به تمرین ورزشی در انسان رخ میدهد و میتواند به مزایای عملکرد استقامتی و همچنین بهبود در سلامت قلب و عروق و بافت اسکلتی منجر شود.
رگزایی نقش مهمی در فعالیتهای ورزشی ایفا میکند. رگزایی ناشی از ورزش، یک سازگاری فیزیولوژیکی شناخته شده است که در پاسخ به تمرین ورزشی در انسان رخ میدهد و میتواند به مزایای عملکرد استقامتی و همچنین بهبود در سلامت بافتهای قلبی و عروقی و اسکلتی منجر شود. افزایش تراکم مویرگی در عضله اسکلتی باعث بهبود تبادل اکسیژن منتشر و استخراج مواد زائد و در نتیجه مقاومت در برابر خستگی بیشتر میشود که برای ورزشکاران و همچنین برای جمعیت عمومی کاربرد دارد. رگزایی ناشی از ورزش میتواند به طور قابل توجهی به بهبود سلامت قلب و عروق و متابولیک کمک کند، مانند افزایش جذب گلوکز عضلانی، که برای پیشگیری از دیابت مهم است.
راه کارهایی برای تحریک آنژیوژنز در فعالیت ورزشی
رشد سلولهای اندوتلیال را میتوان با ورزش القا کرد. ورزش با ترویج تکثیر سلولهای اندوتلیال که مستقیماً رگهای خونی را تشکیل میدهند، رگزایی را تقویت میکند. سلول های C2C12 نماینده سلولهای عضلانی اسکلتی هستند. علاوه بر این استرس، اکسیداتیو قابل توجهی را به همراه دارد که ناشی از دورههای طولانیتر شنای استقامتی است. این استرس اکسیداتیو به طور قابل توجهی با افزایش نرخ رگزایی همراه است.
بازدهی آنژیوژنز در عضلات
جوانه زدن عروق با تبدیل یک EC (Endothelial Cells) یا سلولهای اندوتلیال ساکن به یک سلول نوک آغاز میشود، که در پاسخ به ترشح فاکتورهای رگزایی از ریزمحیط کم اکسیژن یا فعال متابولیک، فیلوپودیا را میفرستد و جوانه را هدایت میکند. رگزایی ناشی از ورزش میتواند به طور قابل توجهی به بهبود سلامت قلب و عروق و متابولیک کمک کند، مانند افزایش جذب گلوکز عضلانی، که برای پیشگیری از دیابت مهم است. اخیراً، مکانیسمهایی که توسط آن رگزایی با ورزش اتفاق میافتد، بهطور چشمگیری افزایش یافته است.
روند آنژیوژنز در مغز
آنژیوژنز مغز یک فرآیند کاملاً کنترل شده است که توسط فاکتورهای رشد مشتق از نورواکتودرم تنظیم میشود که به گیرندههای تیروزین کیناز بیان شده در سلولهای اندوتلیال متصل میشود.
آنژیوژنز در مغز، یک فرآیند کاملاً کنترل شده است که توسط فاکتورهای رشد مشتق شده از نورواکتودرم تنظیم میشود که به گیرندههای تیروزین کیناز، در سلولهای اندوتلیال متصل میشود. عروق مغز به طور انحصاری از طریق آنژیوژنز توسعه پیدا میکند، که فرآیندی از تشکیل عروق جدید از عروق ایجاد شده موجود است، در مقایسه با de novo vasculogenesis، فرآیندی که شامل مونتاژ عروق از سلولهای پیش ساز اندوتلیال است.
سازوکار آنژیوژنز در قلب
رگزایی در قلب توسط تعادل فاکتورهای رگزایی و ضد رگزایی تولید شده توسط کاردیومیوسیتها فیبروبلاستها، سلولهای التهابی و سلولهای اندوتلیال تنظیم میشود. رگزایی قلب، یعنی عروق خونی جدید برای تامین اکسیژن و مواد مغذی به عضله قلبی که عمدتاً در نتیجه آترواسکلروز پیشرونده ایسکمیک شدهاند، رشد میکنند. فرآیند رگزایی نیز در تشکیل یک شبکه مویرگی اولیه در قلب اندکی پس از شروع انقباض قلب نقش دارد.
فرق بین آنژیوژنز در قلب، عضلات و مغز
آنژیوژنز در قلب، درمان عروق خونی جدید برای تامین اکسیژن و مواد مغذی به عضله قلبی که عمدتاً در نتیجه آترواسکلروز پیشرونده ایسکمیک شدهاند، رشد میکنند. اما در مغز، رگزایی یک فرآیند حیاتی برای رشد و توسعه سیستم عصبی مرکزی است. همچنین در ماهیچههای اسکلتی، رگزایی برای رساندن اکسیژن و مواد مغذی به فیبرهای عضلانی ضروری است که برای رشد و ترمیم ماهیچهها ضروری است.
معرفی بهترین قرص رگ ساز
ال آرژینین خاصیت رگ سازی دارد. ال آرژینین نوعی اسید آمینه است که نقش مهمی در ساخت پروتئینها در بدن دارد. مصرف ال آرژینین میتواند به رگسازی کمک کند و به اتساع رگهای خونی کمک کند. در برخی مطالعات، مصرف ال آرژینین به مدت ۶ ماه به بهبود علائم بیماری عروق کرونر قلب منجر شده است. همچنین، ال آرژینین به درمان اختلالات قلبی ناشی از سطح بالای کلسترول خون کمک میکند.قرص آرژیسیم 500 و 1000 در این راستا با فرمولاسیون و کیفیت عالی در سیمرغ داروی عطار تولید میشود. با این حال، مصرف ال آرژینین باید با دقت و توصیه پزشک متخصص صورت گیرد.
جهت تهیه قرص مکمل آرژیسم 1000 کلیک کنید
در سیمرغ دارو عطار به توضیح فرایند رگسازی پرداختیم. اینکه نقش رگسازی در رشد تومور و تودههای سرطانی به چه شکل صورت میگیرد و راههای تغذیه تومور از راه رگسازی به چه شکل میباشد. همچنین راههای جلوگیری از این فرایند را شرح دادیم و نقش و سازوکار سلولی و مولکولی رگسازی در عضلات، قلب و مغز را توضیح دادیم و از همه مهمتر به توضیح فرایند رگسازی در تمرین و ورزش پرداختیم.